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Londres, 1889. La jeune sœur du célèbre Sherlock Holmes, Enola Holmes, a décidé de vivre seule, suite à la disparition soudaine de sa mère. Après avoir échappée à la vigilance de ses frères, et sous couvert d’une fausse identité, elle ouvre un cabinet de "spécialiste en recherches, toutes disparitions". Sa première enquête la conduit tout droit sur la piste de Lady Cecily Alistair, fille d’un baronnet et adolescente loin d’être bien comme il faut, qui a disparu dans les dangereux bas-fonds de Londres.

Le jour où Enola Holmes découvre que sa mère a mystérieusement disparu, elle pressent qu'elle seule saura la retrouver. Plongée dans les bas-fonds de Londres, elle doit à la fois se tirer des griffes de malfrats, arracher à ses ravisseurs un jeune marquis enfant gâté et échapper à son détective de frère...